[研究成果] 2022/01/03 Show PIAS1S510G是延緩亨丁頓舞蹈症發病的基因調飾因子 中央研究院於今年12月在國際知名期刊「運動障礙」(Movement Disorders)上發表了一篇關鍵的論文，本篇研究首次解開了PIAS1的基因變異體如何調控突變亨丁頓蛋白的小泛素化修飾，因而降低突變亨丁頓蛋白的堆積，並延緩發病的機制。 聚麩醯胺(polyQ) 疾病是由CAG 三核苷酸重複序列所引起的神經退化疾病。在 polyQ 疾病中，亨丁頓舞蹈症 (HD) 是因 HTT 基因中擴展的 CAG 重複片段引起的，目前是全球盛行率最高的polyQ疾病。而第三型小腦萎縮症（SCA3）則是因ATXN3基因中CAG重複片段擴增所引起的，目前是台灣盛行率最高的polyQ疾病。這兩種 polyQ 疾病的主要症狀都是運動功能障礙。決定病人的發病年齡主要因素是 CAG 重複的長度。 CAG 重複越長，突變蛋白的積累就越快，因此發病年齡就越早。過去研究已顯示，某些基因調飾因子（genetic modifier）可能會透過改變發病機制來加速或延遲 polyQ 疾病的發病時間。為了找出新的基因調飾因子，我們招募了 337 名 HD 或 SCA3 患者，並對583 個與蛋白質平衡有關的基因進行了基因定序。生物資訊分析找出了 16 個基因與晚發型 polyQ 疾病有關的變異。其中，PIAS1（A445T，Ser510Gly）的遺傳變異與發病時間較晚有關。 PIAS1 是一種 E3 SUMO 連接酶，參與亨丁頓 (HTT) 蛋白的小泛素化 (SUMO) 修飾，並可以調節HTT和突變蛋白（mHTT）的穩定和堆積。與正常的 PIAS1 相比，PIAS1S510G 與mHTT的結合力較差，使得mHTT的小泛素化降低，較易被水解，因而減少其在神經細胞中的堆積。我們也建立了一個HD疾病小鼠模型，將小鼠體內正常的 PIAS1 替換為 Pias1S510G。這些表達 PIAS1S510G 的HD 小鼠和較晚發病的病人相似， HD的症狀較輕，大腦中mHTT 的堆積量也較少。我們的研究證明 PIAS1 是 polyQ 疾病的基因調飾因子。表達PIAS1S510G會延緩HD的發病和疾病嚴重性。同時，PIAS1是一個ＨＤ的藥物標靶。 本研究是由陳儀莊特聘研究員(中研院),宋秉文醫師(衛生福利部雙和醫院),鄭子豪特聘教授和楊永正教授(陽明交通大學)共同帶領的研究團隊所完成，由中研院及科技部研究經費支持。第一作者（李晏嬅同學）是中央研究院和陽明交通大學所合辦的國際研究生院的分子醫學學程的博士班學生。 全文（A PIAS1 Protective Variant S510G Delays polyQ Disease Onset by Modifying Protein Homeostasis）可在以下網站閱覽： https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.28896 論文網址 (Movement Disorders) 相關附件檔案
港中大研究获新发现 为小脑萎缩症治疗提供新方向中新社香港2月28日电 (记者 韩星童)香港中文大学(中大)28日公布，中大团队最近与英国牛津大学合作，发现蛋白间的拮抗作用在遗传性共济失调神经退化疾病中的功能，有望为干预小脑萎缩症三型治疗提供新方向。 在世界各地人口中，包括内地和香港，小脑萎缩症三型(又称马查多约瑟夫病)是带显性基因遗传的小脑性共济失调疾病中最常见的一种。患者会出现步态失调、失去平衡感、视力模糊及口齿不清等症状，并随着病情恶化而加剧，直至最后终日卧床不能自理。此疾病至今仍未有治疗方法。 中大生命科学学院陈浩然教授及其研究团队，最近与英国牛津大学合作，发现蛋白之间产生的拮抗作用可调控遗传性共济失调病的疾病蛋白降解与神经退化，有望为研究神经退行性疾病治疗带来新方向。研究结果已发表于著名分子生物学期刊Cell Death & Disease。 陈浩然表示，是次研究揭示了Prpf19与Exoc7蛋白之间复杂的蛋白拮抗作用，进一步研究蛋白质网络控制蛋白聚集的作用机制，将有助研究团队开发针对Prpf19的潜在分子或激活剂，希望能为小脑萎缩症三型及其他神经退行性疾病提供新的治疗方案。陈浩然又说，小脑萎缩症三型属罕见疾病的一种，盼望研究成果能推动罕见疾病的转化医学研究。(完) 港澳新闻精选：小腦萎縮症病友協會自2019年起舉辦一年一度的企鵝日活動，今年為因應疫情，首次以「線上企鵝影展」的方式舉行，將在7月1日至7月29日於網頁展出。此次展出的內容包含「企鵝影音（像）作品」、「病友圖文創作」、「企鵝樂團表演」、「名人網路直播會談」等，希望藉由作品真實反映病友實際生活狀態，看見病友永不放棄的精神與態度。 「企鵝家族」分兩類 遺傳率達50%小腦萎縮症病友協會說明，小腦萎縮症是罕見疾病的一種，出生時無症狀，多數屬家族顯性遺傳，遺傳機率達50%，當身體基因出現神經漸進性退化時，發病初期走路搖搖晃晃，為保持平衡、兩腿微張，走路狀似企鵝，又稱「企鵝家族」。 另一散發型患者，無基因變異，但發病後所有症狀與遺傳型類似，初期走路不穩、講話不清楚、手眼不協調、容易嗆咳，中期需靠助行器 7月2日「企鵝日」 盼大眾更加友善此症發病初期走路為保持平衡，雙手及二腿微張，走路狀似企鵝，故我們又自稱「企鵝家族」，並為強化社會大眾對「企鵝」印象，取「72」的數字諧音，並將每年的7月2日訂為企鵝日，希望有一天能成為國際通用的節日。 期盼大眾對疾病有更深的認識，提升大眾對於疾病的認知，並培養孩子的同理心，創造對弱勢族群更為友善的社會環境。 6分鐘微電影貼近人心 呈現病友真實樣貌協會於110年拍攝了「最後一哩路的祝福系列影片」，其中微電影改編自病友真實故事，講述當她在生命最後，做出一個勇敢的決定。透過僅僅只有六分鐘的微電影，流暢地描述了病友自發病到願意捐腦的大愛想法，呈現病友真實樣貌的要求，都讓整部微電影更貼近人心。 Skip to content
難挽回的小腦萎縮症淚流一公升也難挽回的小腦萎縮症距今約16年前，有一部賺人熱淚的的日劇-一公升的眼淚，內容是描述 一位花樣年華的少女罹患小腦萎縮症的心路歷程，其實在台灣也有一位正值人生黃金年華的工程師因小腦萎縮症發病而無法正常工作。1 多數人對於這個疾病的認識應該都僅限於一公升的眼淚劇中對小腦萎縮症的介紹，在現實世界中小腦萎縮症的症狀和病因又是個怎樣的情形呢?這個疾病全名是脊椎小腦共濟失調 (spino-cerebellar ataxia，簡稱SCA)，依據台大醫院神經內科醫師對小腦萎縮症的簡介，我們知道了解此疾病首先必須先知道小腦是中樞神經系統中一個重要的構造，它的功能包括了動作與肌肉張力的調節，小腦病變時最重要病症就是運動及平衡失調。2。高雄醫學大學神經科醫師對此病的描述是病人可能出現各種不同的神經學症狀，包括步態不穩、口齒不清、視力障礙、智能減退及癲癇發作等。3在台灣神經罕見疾病學會的文獻中記載其中的病因之一就是遺傳，依照遺傳的方式又分為體染色體顯性或隱性遺傳、性聯遺傳及粒腺體遺傳幾類，每一類依變異基因的不同又再度分型，此病的盛行率，最少每10萬人中有6~7人。4 依據美國國家衛生院文獻紀錄，目前因遺傳因素引起的小腦萎縮症，其中研究的較為透徹的是第一型- SCA1。在人體中一種稱為ATXN1基因，若發生一種稱為CAG 三核甘酸重複的致病變異，就容易罹患SCA1，因為在正常的狀態下CAG 三核甘酸重複的次數為4-39次，但是變異的情況下CAG 三核甘酸重複的次數可能從40甚至多達80次，因此造成ATXN1基因製造的蛋白長度過長及結構改變而影響蛋白質功能。 ATXN1基因製造的蛋白位於細胞核中，它的功能可能是協同其他的蛋白質一起轉錄RNA，而經RNA轉譯的過程就可形成蛋白質，也就是說ATXN1基因突變，會間接影響許多蛋白質的合成，對神經細胞來說，這種基因變異是致命的，因為它會造成神經細胞的毒性。5 在國際知名期刊Nature雜誌中，則是提及CAG 三核甘酸重複的次數越多，病人病況越差，同時在家族中，遺傳性小腦萎縮症的下一代病患病情往往會比上一代發病的病人來的更嚴重，而且若是只針對某些目標區間或是用全外顯子的方式做檢測，也不見得有辦法測出來。6 晶準醫學科技的健康先知對於可能引起小腦萎縮症的基因，能克服上述檢測的弱點，提供全球最先進的定序及判讀方面的服務，想做徹底的小腦萎縮症基因檢測，歡迎與我們專業人員聯絡。 #小腦萎縮症#一公升的眼淚# 小腦# ATXN1 # 健康先知# CAG 三核甘酸重複 參考資料：
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