中央研究院 基因體研究中心 謝世良特聘研究員 Show 慢性B型肝炎病毒(HBV)亙古以來便是糾纏人類的老問題，根據世界衛生組織資料，B型肝炎影響全球約2.57億人，在華人地區，包括大陸地區、台灣和東南亞，尤為盛行，造成每年平均約88萬人死亡。  中央研究院基因體中心特聘研究員謝世良博士表示B型肝炎可以由母體垂直傳染以及血液和體液的傳染，在台灣的慢性B型肝炎患者多為母體垂直傳染，血液和體液的傳染則是由注射毒品或是刺青等造成。 不像C型肝炎已經可以治癒，一旦被B型肝炎病毒感染成為慢性帶原者，肝臟發生反覆發炎時，必須持續用藥以抑制體內病毒量，否則可能演變成肝硬化甚至肝癌，但即使在藥物控制之下，仍無法徹底根治B型肝炎。 中國醫藥大學附設醫院消化系中心蔡宗佑醫師說慢性B肝之所以難纏，是因為病毒感染後，肝臟內會存在具複製能力的共價閉合環狀cccDNA。與大部分病毒不同的是，B肝病毒平時就啟動複製模板cccDNA，進而產生大量含有B肝病毒表面抗原(HBsAg)的病毒顆粒及亞病毒顆粒(subviral particle)，以減緩或躲避宿主免疫反應。 蔡宗佑醫師指出即使病人免疫系統有時啟動，仍無法清除病毒，長久下來身為戰場的肝臟，會反覆慢性發炎，將可能演變成肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。多年來，B肝病毒的口服抗病毒藥物只能抑制B肝病毒的複製，無法真正清除細胞核內的cccDNA。 蔡宗佑醫師透過中研院與中國醫大合辦轉譯醫學博士學位學程參與謝世良博士所帶領的研究團隊，持續利用lectin array 尋找各種病毒的先天免疫力受體，並與楊安綏教授合作，利用pahge display library 篩選具有療效的人類單株抗體。 近日團隊發現B型肝炎病毒的表面抗原(HBsAg)存在著唾液酸聚醣(sialoglycans)，會與人體免疫細胞上的免疫檢查點(immune checkpoint receptor) Siglec-3結合，從而抑制人體免疫系統對抗病毒。 謝世良博士指出發現Siglec-3免疫檢查點，為治療慢性B型肝炎找到新的著力點，有望為多年來陷入膠著的B型肝炎治療開啟新的方向。蔡宗佑醫師於研究中，探究B型肝炎抑制體內免疫力的機制，使用慢性B肝患者的血液中的免疫細胞，證實Siglec-3抗體(clone 10C8) 可以阻斷B肝病毒與Siglec-3結合，進而活化患者的免疫系統。此成果於今年(110)六月一日發表於The Journal of Clinical Investigation。 本研究工作得到中國醫藥大學附設醫院消化系中心 彭成元主任、中研院基因體中心謝世良教授團隊以及基因體中心楊安綏、吳宗益、楊懷壹、核心實驗室林俊利、吳盈達老師實驗室提供BLI 分析、分子生物研究所蕭傳鐙教授、生物醫學科學研究所陶秘華博士、台北醫學大學張偉嶠博士及Scripps Research Prof. James C Paulson等研究團隊的協助才得以順利完成。特別感謝陳定信院士及陳培哲院士在這段時間的指導與支持。此研究工作由中央研究院深耕計畫及任務導向生技研究計畫贊助。 論文 Tsai TY, Huang MT, Sung PS, Peng CY, Tao MH, Yang HI, Chang WC, Yang AS, Yu CM, Lin YP, et al. SIGLEC-3 (CD33) serves as an immune checkpoint receptor for HBV infection. J Clin Invest. 2021;131(11):e141965 論文英文 SIGLEC-3 (CD33) serves as an immune checkpoint receptor for HBV infection 論文中文 SIGLEC-3（CD33）作為B型肝炎病毒感染的免疫檢查點受體 論文全文 論文視訊 中研院基因體中心官網 中研院基因體中心官網(英文)
B型肝炎是國人肝病的最大禍首，如果不謹慎追蹤控制，可能演變成肝硬化，罹患肝癌的機率也上升。胃腸肝膽科醫師邱宏智表示，B型肝炎有3種常見的感染方式，最常見的就是母體垂直感染，其次是透過血液或性行為傳染。 不過他強調，不必太過擔心母體垂直感染，因為在注射B型肝炎疫苗後，大部分的嬰兒都可以免於感染，只有在母親病毒量非常高時，仍有5％的機會傳染給新生兒。 一起吃飯、共用浴室會傳染B型肝炎嗎？如果同住的家人有B型肝炎，日常生活上需要如何預防傳染？邱宏智表示，一起吃飯、共用餐具等日常行為並不會傳染，但像是刮鬍刀等可能接觸到血液的用品，就不建議共用。 延伸閱讀：最新保肝觀念！同桌共食會染肝病？真正致病原因其實是「它」 如果另一半是B型肝炎患者，病毒也可能透過性行為傳染，邱宏智提醒，有些人雖曾接種B型肝炎疫苗，但20、30年後抗體可能降低，因此建議安排檢查確認體內是否仍有抗體，沒有的話，重新接種疫苗即可。至於接吻會不會傳染B型肝炎，邱宏智認為，即使有病毒，數量也非常細微，基本上沒有傳染風險。 示意圖／TVBS B型肝炎不一定需要治療 但務必追蹤如果檢驗出B型肝炎，但肝指數正常，需要治療或追蹤嗎？邱宏智表示，即使肝指數正常，B型肝炎患者罹患肝癌的風險還是比一般人高，因此建議只要有B型肝炎，就應該定期追蹤，包括每半年抽血檢查肝指數GOT、GPT和胎兒蛋白，以及每半年做超音波檢查。 延伸閱讀：肝功能好不好，不能只看GOT、GPT！醫師教你解讀4種肝指數 那麼，什麼狀況下才需要治療呢？邱宏智說明，目前針對B型肝炎的口服藥物僅能「抑制」病毒，無法「根治」。如果肝指數正常，代表肝臟發炎不嚴重，就不需要服藥，但若是肝指數持續不正常，超過正常值上限的2倍，就要考慮使用藥物（健保有給付）。 但他強調，如果肝臟已經非常粗糙，甚至已有肝硬化情形，也會建議服藥治療，將肝指數降下來，肝臟發炎的程度也下降，引發肝硬化、肝癌的機會就會減少；另外也建議將追蹤檢查時程縮短為3個月一次。 延伸閱讀：遠離4個危險因子 不怕肝癌來敲門、肝臟可以用到老！ 除了定期追蹤檢查外，日常需要特別注意哪些事項？邱宏智認為，B型肝炎者不需要特別使用保健食品，只要平時注意規律作息、飲食正常均衡、勤加運動即可。 ◎ 本文出自／照護線上 ◎ 圖片來源／達志影像/shutterstock提供 相關文章 B型肝炎停藥恐肝硬化、肝癌？台大發現預測肝炎復發關鍵 肝不好，不一定會累！合併這5種症狀要小心 熬夜會爆肝？疲勞是肝不好？保肝片能降肝指數？醫師這樣說 黃疸是肝病警訊？醫師打破迷思：原因不只一種！ 罹患肝癌怎麼辦？開刀是首選！醫師解析4大療法 按這裡→加入健康2.0LINE 保健新知搶先看 C肝全口服新藥問世後，高達99%的治癒率讓許多病友從此擺脫C肝病毒的糾纏，為數更多的B肝病友也在期盼：「何時才有治癒的一天？」B肝目前仍無法如同C肝般根除，只能退而求其次尋求「功能性治癒」（functional cure），即便如此，要達到此一目標仍舊不容易，為什麼？ 諮詢／楊宏志（臺大醫院消化內科主治醫師、臺大醫學院微生物學科副教授） 撰稿／張雅雯 與一般疾病不同，B型肝炎因其病毒特性，不能以簡單的「治癒」或「未治癒」這樣的二分法來區別。B型肝炎的治療可用短期、中期、長期目標來看。短期目標是希望讓患者的肝功能指數（ALT、AST）恢復正常，避免肝臟持續處於發炎狀態，以免走向肝纖維化、肝硬化甚至肝癌；另一個短期目標，則是血液中測不到B肝病毒量。目前臨床上使用B肝口服抗病毒藥物的患者，多數可以達到這樣的目標。 每年僅1%B肝患者表面抗原消失中期目標則是進一步希望肝臟組織病變獲得改善，例如纖維化是否能逆轉；此外，希望讓e抗原陽性患者能夠陰轉，甚至進一步達到B肝表面抗原消失，甚至最好能出現B肝表面抗體，不過目前比例相對低，1年僅約1%B肝患者的表面抗原能消失。即使能達到這個目標，並非代表患者不再是B肝帶原者，仍是潛伏的B肝帶原者（occult hepatitis B infection）。 長期目標則是降低死亡率以及肝硬化、肝癌的發生。臨床上患者若能達到B肝表面抗原消失，就能大幅減少B肝病毒引起的併發症（肝硬化、肝癌），但是若表面抗原消失的時間點太晚，患者肝臟已經有明顯的纖維化或肝硬化，那麼還是可能演變成肝癌。 目前B肝治療的選擇有干擾素以及口服抗病毒藥物，根據美國肝臟醫學會的統計數據，口服抗病毒藥物對B肝病毒的壓制效果較好，但停藥後回彈的風險較高；干擾素的作用有直接抑制病毒複製與間接誘發免疫反應對抗病毒兩方面，雖然壓制血液中病毒量的效果不如抗病毒藥，但有效性比較持久，甚至有較高的機會可讓B肝表面抗原消失。 因此，目前B肝治療的進展仍只算達成「短期目標」，但治療仍有其意義。根據國內一項多醫學中心的研究成果顯示，長期用藥把B肝病毒量控制住，在肝硬化的病人可降低6成肝癌的發生風險，因此，現在的B肝藥物雖然不是一百分，但是仍有非常大的效益。 功能性治癒：病毒不活化但仍存在然而不可否認，不論使用干擾素或口服抗病毒藥，B肝患者e抗原能夠陰轉的比例大概只有三分之一，B肝表面抗原能夠消失的比例更低，1年不到1%，因此，醫界必須要有更新的治療方式，讓B肝治療進一步達到「中期目標」，也就是讓患者達到功能性治癒。 功能性治癒雖然已經難能可貴，但跟完全治癒（complete cure）仍有段差距，因為這些血液中已經測不到病毒，且B肝表面抗原呈陰性、甚至已有B肝表面抗體的患者，不代表體內已經沒有B肝病毒，只是患者的免疫力已經佔了上風，可以壓制病毒，但是患者的肝臟裡面仍藏著具有複製能力的B肝病毒之共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA），只是不活化，導致病毒無法複製增生。 cccDNA是B肝病毒複製的模板，B肝病毒的基因體進入肝臟細胞後，會進入細胞核轉變成cccDNA，穩定存在於受感染的肝細胞裡面。cccDNA會製造出病毒的RNA、再複製變成病毒基因體，目前口服抗病毒藥是抑制B肝病毒從RNA變成病毒基因體這個階段，所以只能抑制病毒的產生，但是對於清除cccDNA沒有作用，cccDNA可能在患者肝內存在一輩子。 B肝要完全治癒有待新療法所以患者的B型肝炎表面抗原消失，但是體內還有具有複製能力的cccDNA存在的情況，被稱為功能性治癒、而非完全治癒。當他們因病情需要接受很強的免疫抑制劑或化療時，比如淋巴癌患者接受化療及莫須瘤（rituximab）治療時，會清除體內大部分的B細胞，統計約有10～15%的人可能因此導致B肝復發，嚴重者甚至出現猛爆型肝炎。因此，這類功能性治癒的B肝患者，雖然血液檢驗看起來不是帶原者，但是當免疫力被抑制時，cccDNA就會再度活化，讓B肝病毒又被製造出來。 清除cccDNA的可能方法之一是找到可直接破壞cccDNA的藥物，比如發展小分子藥物或類似基因治療；另一種則是透過提升免疫力，把受感染的細胞整個清除（即免疫治療的概念）。但是相關的藥物臨床研究仍在百家爭鳴階段，進度最快的也不過進入臨床試驗第二期，所以還有一段長路要走。 不論是要提高B肝功能性治癒的比例、或甚至清除B肝病毒cccDNA達到完全治癒的目的，可以預見未來B肝治療勢必會朝向合併多種療法多管齊下的趨勢，比如先以抗病毒藥物壓制B肝患者血液中的B肝病毒複製，再結合免疫療法或基因療法把病毒清除。不過發展新療法時還必須考量治療的安全性，因為現行的治療方式雖然不夠完美，但是很安全，未來新的療法也不能讓患者增加副作用，以免未蒙其利、先受其害。 B型肝炎治癒的定義
Q&A／疑惑解除補給站Q、干擾素加上口服抗病毒藥物，會讓B肝治療效果更好嗎？ A：目前台灣的研究看起來，兩種藥物併用沒有比較好。國外確實有些研究設計讓病人吃口服抗病毒藥物一段時間再加上干擾素，在小型研究中看起來似乎可以提升 B肝功能性治癒的比例，但各國研究的結論不太一致，還需要大規模研究來驗證。 Q、醫師說我是B肝功能性治癒的患者，還需要持續回診追蹤嗎？ A：這類患者B肝表面抗原已經消失，代表自身免疫力已經強力壓制B肝病毒，且不需再用藥，跟正常人幾乎無異，但是仍需要持續追蹤，因為肝臟可能已經有纖維化等傷害，因此預後雖然好很多，但是肝癌的風險並非降到零。此外，這類患者仍不建議捐血，因為肝細胞內仍可能存在cccDNA，代表仍潛藏B肝病毒。 b型肝炎帶原者可以治癒嗎？B肝與C肝都是「國病」，C肝全口服新藥可帶來99%的高治癒率，讓B肝患者羨慕不已，因為目前除了事先打疫苗可預防B肝外，一旦成為B肝帶原者，基本上只能抑制B肝病毒複製，無法根除B肝病毒。
b型肝炎會自己好嗎？B型肝炎通常不會自動痊癒，且會不定時發作，引起急、慢性肝臟發炎，若長期放任不治療，可導致肝硬化、甚至肝癌。 所以，B肝患者都必須定期追蹤，國健署建議每3至6個月追蹤一次，若符合條件者即可給付抗病毒藥物治療。 由於肝臟本身沒有痛覺神經，大部分肝臟發炎都沒什麼症狀，所以肝臟又被稱為「沉默的器官」。
b型肝炎會消失嗎？A：不是。 B型肝炎治療成功後，病人成為不活動帶原者，能減低肝癌發生率，但仍非零風險。 因為目前的干擾素與抗病毒藥物並無法使人體中B型肝炎病毒徹底清除，可能還是有潛伏的病毒，因此，B型肝炎患者在治療成功後，仍有可能罹患肝癌，因此需持續追蹤檢查。
b肝帶原能捐血嗎？能否捐血
由於帶原者可經由血液或體液（包括陰道分泌物）將B型肝炎病毒傳染給他人，因此抽血檢驗若B型肝炎表面抗原（HBsAg）呈現陽性，就不能捐血。 通常人體產生B肝抗體的時間約3～6個月，所以建議6個月後再複驗一次，若第二次檢驗報告還是呈現陽性，表示B肝病毒仍持續存在體內，可經由血液傳染給他人，不可捐血。
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B 肝 帶 原 可以 治癒 嗎
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